哇！未来可能出现这样的胰岛素 ——非注射用胰岛素

新冠肺炎疫情困住我们的脚步，困不住我们学习的心，小编作为一个新时代向上好青年，为大家科普一下未来有可能出现的非注射用胰岛素吧！既然要讲非注射用胰岛素，那小编先来科普一下传统的注射用胰岛素吧，大家记得收藏哦！

图中红色区域可用于注射胰岛素，包括腹部、大腿外侧、手臂外侧和臀部，不同的注射部位吸收速度不同。

注射部位的轮换极为重要，依据如下要求执行：

a. 一个注射部位内的注射间距大约一指宽；

b. 单一注射部位的使用不得超过4周。

如右图，A使用针头和注射器，B使用笔式注射器

a. 捏一些皮肤，然后快速插入针头。保持皮肤紧缩，以免胰岛素进入肌肉；

b. 一直向下推柱塞，数到5;

c. 松开皮肤并拔下针头。如果可以看到注射部位的血液或透明液体（胰岛素），请在该部位按住5至8秒钟，但不要摩擦。

胰岛素制剂在高温下易分解而失效，如在30℃～50℃会部分失效，55℃～60℃会迅速失效，日晒两小时即可完全失效，所以胰岛素制剂千万不能存放到阳光下。另外，胰岛素也不能放在冰箱的冷冻室中，因为温度过低(冰冻)，胰岛素会失去生物活性，一旦胰岛素被冻住，不能解冻使用。

未开封的瓶装胰岛素和胰岛素笔芯应储存在冰箱的冷藏室内，如果没有冰箱，则应放在阴凉处，但时间不宜过长（不超过6周）。已开启的胰岛素，在室内常温或阴凉的条件下储存不超过4周，也可以在2℃～8℃储存，但在注射前，最好先将胰岛素预热，这样可避免注射时的不适感及对皮下组织的刺激。

未开封的胰岛素可保存在便携式储存器具（冰箱、冰袋等）中或自备保温杯。注意胰岛素不要直接贴着冰袋放置，宜用毛巾等包裹放置，以防凝固。到达目的地后应尽快放入冰箱冷藏室内。已开启的胰岛素可在常温下携带和保存，但是到气候炎热（超过30℃）的地区时，应将其储存在冷却袋中携带，到达目的地后应及时放入冰箱冷藏室内。

以上是小编为大家整理的关于注射用胰岛素制剂的注意事项，接下来小编要和大家一起叭一叭未来可能出现的胰岛素——非注射用胰岛素制剂。

在我们的观念中，胰岛素是一种蛋白质激素，口服易被胃肠道消化酶破坏，通常注射给药。但一篇关于“智能胰岛素贴片”的文献吸引了小编。该文献于2020年2月3日发表在Nature Biomedical Engineering期刊（IF:17.14），讲述大小约1元硬币的“智能胰岛素贴片”在糖鼠和糖猪试验中取得成功，这种新型设备可根据血糖水平的变化，通过自动释放负载的胰岛素来平稳血糖。该文献中的胰岛素经皮给药能有效吗，是否还有其他的非注射给药胰岛素？

目前，对非注射用胰岛素制剂的研发主要集中在以下4种途径：口服给药、肺部吸入给药、黏膜给药、经皮给药。

口服给药最为方便、“糖友”依从性最好，能有效降低低血糖风险，一直是我们最期待的给药途径。但是，胰岛素口服会被胃酸和各种消化酶降解，肠道吸收困难，在体内生物利用度极低，血糖控制不稳定，这就导致口服胰岛素难以研发。不过，办法总比困难多，研究者们想到一个方法：选择合适的载药系统。比如通过结构修饰“躲开”酶降解、合用吸收促进剂加快吸收、加入蛋白酶抑制剂抑制酶活性、采用纳米和脂质体载体等等。我们来看看口服胰岛素的研发进程。

2012年诺和诺德（全球胰岛素市场的“领头羊”）宣布投资36 亿美元用于口服胰岛素研发，2016年顺利完成Ⅱa 期临床试验，证实这款产品的有效性，但由于投入费用高昂而终止研究。2019年，《Science》刊文称美国科研人员开发出一种口服胰岛素胶囊——SOMA 胶囊。研究人员从豹纹龟“自我复位”的能力中获得启发，这种来自非洲的陆龟有高耸的龟甲，被翻转后可以挺身复原，由此研究人员设计出胶囊的形状，使其可以在胃中调整位置，保证针尖总能成功扎入胃壁。这款胶囊有蓝莓大小，内含一根由冻干胰岛素制成的针头，针头连着一个由糖片固定住的弹簧装置，当胶囊进入胃部后，糖片在胃酸的作用下溶解，触动弹簧装置，使胰岛素针刺入胃壁，确保胰岛素进入血液，实现胰岛素递送。目前，这种胰岛素胶囊已成功在猪身上进行了试验，并且诺和诺德计划在3 年内进行人体试验。

吸入给药是比较常见的给药途径，研究者也致力于探索通过吸入胰岛素来治疗糖尿病。在研究了口服、鼻腔等给药途径后发现，肺部给药是胰岛素无创给药的最佳途径。肺部吸入给药对提高胰岛素生物利用度有着巨大优势：肺泡面积大、血液灌流快、大分子渗透性高、黏液纤毛清除功能降低、药物降解酶最少等。

市场上曾出现过成功上市的吸入型胰岛素。2006年FDA批准辉瑞的胰岛素粉雾剂（商品名Exubera）上市。由于销售额未达到预计、吸入装置体积庞大、售价高、患者使用困难以及安全性担忧等原因，厂家在上市22 个月后主动撤市。2014年FDA批准MannKind 公司的吸入式人胰岛素（商品名Afrezza）上市。虽然与Exubera 相比，Afrezza 体积小、易于操作、更贴近摄食后人体天然胰岛素分泌过程以及还方便糖尿病患者从口服降糖药转换成胰岛素等优势，但是，所有这些优势未能使产品在市场获得成功。

黏膜给药即通过口腔黏膜、鼻腔黏膜、直肠、眼部等部位给药，能有效避免肝脏首过效应。2009年有一款制剂及药物传输系统-Shreya的口腔胰岛素喷雾剂在印度上市。近几年无相关研究。

口腔给药

直肠给药

眼部给药

鼻腔给药

经皮肤给药方便，“糖友”依从性好，可长期治疗，同时避免了肝脏首过效应，因此经皮肤胰岛素是一个非常大胆而有趣的想法。“智能胰岛素贴片”是经皮给药的“代表”，该贴片上整齐排列着数百根可感知血糖水平的微小针头（长度不足1毫米）并负载胰岛素。佩戴时，这些微小针头可穿透表皮来感知皮下组织附近的血糖水平，并自动响应发挥类似胰腺的血糖调节作用：当血糖升高时，其会自动释放胰岛素，起到降糖作用；当血糖逐渐下降时，会减缓胰岛素释放，防止低血糖发生。

该图片引用于Glucose-responsive insulin patch for the regulation of blood glucose in mice and minipigs[2]

非注射用胰岛素制剂的产业化之路挫折颇多，但巨大的市场潜力仍吸引研究者们不断进行技术攻坚。相信在研究者的不断努力下，非注射用胰岛素制剂与我们的距离会越来越近。目前，“糖友们”对非注射用胰岛素可以报一丝希望，同时应坚持按医嘱合理使用注射用胰岛素。

参考文献：

[1]. UP TO DATE: Patient education: Using insulin (The Basics)

[2]. Yu J, Wang J, Zhang Y, et al. Glucose-responsive insulin patch for the regulation of blood glucose in mice and minipigs. Nat Biomed Eng. 2020.

[3]. 成人2型糖尿病基础胰岛素临床应用中国专家指导建议[J]. 中国糖尿病杂志, 2017(1).

[4]. 火石创造. 非注射用胰岛素制剂研发在探索中前进[N]. 中国医药报,2019-07-31(004).

[5]. Jeremy P , Tricia S C , Edelman S V . Recommendations for Initiating Use of Afrezza Inhaled Insulin in Individuals with Type 1 Diabetes[J]. Diabetes Technology & Therapeutics, 2018:dia.2017.0463.

[6]. 何光杰, Guangjie H E , 李宏, et al. 吸入胰岛素粉雾剂Afrezza:新型抗糖尿病药[J]. 药物评价研究, 2016, Vol.39Issue(5):899-908.

[7]. Frid A H , Kreugel G , Grassi G , et al. New Insulin Delivery Recommendations[J]. Mayo Clinic Proceedings, 2016, 91(9):1231-1255.

来源：浙江省中医院下沙院区

作者 ：黄伟

  编辑：倪佳婷 范婷 

审稿：施政 张宇